Sociedade, pacientes e médicos recebem um medicamento para dor não opióide muito necessário. Journavx analgésico de primeira classe do Vertex poderá ser seguido em breve por uma nova geração de drogas de dor sem dependência que atuam na NAV1.8 canais de sódio.
A Food and Drug Administration dos EUA (FDA) deu uma luz verde para a pequena molécula Journavx da Vertex Pharmaceuticals (Suzetrigina)para tratar dor aguda moderada a grave em adultos. O analgésico oral é o primeiro a funcionar bloqueando um canal de sódio específico em células nervosas sensíveis à dor.
O analgésico não viciado do Vertex bloqueia os canais de sódio em neurônios sensíveis à dor.
Crédito: Terapêutica de Vertex
Cientistas e clínicos são a aprovação como um marco. Não é apenas o primeiro medicamento para dor não opióide aprovado em mais de duas décadas, mas, como um inibidor do canal de sódio dependente de tensão 1.8 (NAV1.8) valida um novo mecanismo, que levará a melhores medicamentos para dor. “Agora sabemos o que sabemos sobre NAV1.8, o tempo é preparado para atacar enquanto o ferro está quente e causa um grande impacto na dor ”, diz Bryan Moyer, vice -presidente sênior da Discovery da Latigo Bioterapictrics, uma empresa que desenvolve na NAV1.8 Inibidores.
Os desenvolvedores de drogas perseguem os canais de íons há muito tempo como um alvo lógico para a dor, dado seu papel fundamental na sensação de dor. Os canais de sódio geram sinais elétricos chamados potenciais de ação em resposta a uma sensação de dor, que é então transmitida do sistema nervoso periférico para o sistema nervoso central, onde a dor é percebida. Existem nove tipos de NAV Canais envolvidos na sinalização da dor, e há muito se sabe que os anestésicos locais, por exemplo, bloqueiam todos eles. Mas as empresas de biofarma lutaram para encontrar agentes seletivos o suficiente para bloquear, silenciar ou inativar a NA individualV Subtipos para obter alívio da dor sem afetar outras funções corporais e com efeitos colaterais mínimos.
Os fabricantes de drogas foram inicialmente atraídos por N / DV1. Ou paraV1.8 canais de íons. “Esses dois alvos têm propriedades que os tornam entre os melhores alvos de medicamentos em medicina para qualquer doença”, diz David Altshuler, CSO da Vertex. Primeiro, eles são quase exclusivamente expressos em neurônios sensoriais periféricos ou nociceptores, tornando -os principais alvos para inibir a dor sem o risco dos efeitos colaterais mediados centralmente que atormentam os opióides. Segundo, seu papel na dor é apoiado por fortes dados genéticos humanos. Mutações raras de ganho de função nos genes que codificam qualquer canal causam persistência neuropatias dolorosase raras mutações de perda de função se manifestam como o incapacidade de sentir dor.
Mas depois de mais de uma década em desenvolvimento, naV1.7 bloqueadores têm ainda para traduzir na clínica. N / DV1.8 Os compostos podem estar mais à frente, mas ainda enfrentam desafios. “Há uma biologia realmente forte que ninguém rachou”, diz Altshuler. Uma questão particularmente problemática é o alto grau de homologia de sequência de aminoácidos – geralmente até diferenças únicas de aminoácidos – com NAV subtipos expressos em tecidos como o coração. Vertex colocou três na AnteV1.8 Inibidores em ensaios, principalmente o VX-150, o que proporcionou alívio da dor em um estudo de fase 2. Finalmente, a persistência de Vertex valeu a pena. O JournAvx recentemente aprovado tem afinidade sub-nanomolar e> 31.000 vezes seletividade sobre NAV1.1–1.7 e naV1.9.
Nos ensaios clínicos da fase 3 da droga, mais de 2.000 pacientes submetidos a cirurgia para remoção de joanete ou cirurgia cosmética abdominal receberam JournAVX a cada 12 horas, hidrocodona padrão de atendimento (um opioide semi-sintético) mais acetaminofeno (paracetamol) a cada 6 horas ou placebo. O JournAvx levou a menos eventos adversos, como náusea, dor de cabeça, vômito e tontura que os opióides e não tinha sinais de potencial viciante. Quando os pacientes classificaram sua intensidade da dor imediatamente após e 48 horas após a cirurgia, o JournAvx e o hidrocodona mais o acetaminofeno reduziram a dor igualmente bem sobre o placebo.
“Isso teve um efeito modesto, mas que foi estatisticamente significativo”, diz Stephen Waxman, neurologista e neurocientista da Universidade de Yale. “No entanto, esses dados fornecem prova de conceito de que bloquear naV1.8 pode reduzir a dor em humanos…; Isso impulsionará pesquisas adicionais para agentes de próxima geração. ”
Esses candidatos promissores já estão a caminho (tabela 1). Vertex tem mais dois naV1.8 agentes em ensaios clínicos, incluindo VX993isso pode ser administrado em doses mais altas, o que abre a possibilidade de melhorar a eficácia. A Latigo, que estreou em 2024 com US $ 135 milhões em financiamento da série A, pretende ter propriedades ideais, como potência, seletividade e início rápido para o seu composto de fase 2 LTG-001. Em dezembro, a SiteOne Therapeutics levantou US $ 100 milhões em financiamento da Série C, liderados pela empresa dinamarquesa Novo Holdings para empurrar seu composto de liderança STC-004 através de uma prova clínica de conceito. “É uma vez por dia. Um rápido início de ação,” diz John Mulcahy, CEO da SiteOne. O programa de dor mais avançado da biotecnologia tem como alvo seletivamente na NAV1.8 e pode ter interações mínimas de drogas, algo que Mulcahy considera importante, dado o uso generalizado de analgésicos. (JournAVX não pode ser usado ao lado dos inibidores do CYP3A e interage com certos contraceptivos hormonais.)
O sucesso do JournAVX provavelmente vem da compreensão dos cientistas dos mecanismos biofísicos subjacentes à inibição do canal de sódio. Os canais de sódio são proteínas incorporadas nas membranas celulares que atuam como portões: elas se abrem em resposta a uma mudança na tensão da membrana (despolarização), permitindo que os íons de sódio fluam para a célula e depois fecham rapidamente novamente quando o portão é inativado, prevenindo a continuação continuada influxo de sódio. N / DV1.8, portanto, é responsável a corrente interna dos íons de sódio durante a fase crescente do potencial de ação e sua rápida repreensão, que, quando o neurônio está disparando repetidamente, impulsiona a sensação de dor aguda.
Essas alterações de tensão envolvem vários estados conformacionais e locais de ligação ao ligante nos canais. “Isso pode ser aproveitado de … em termos de design de medicamentos … para controlar seletivamente a atividade do canal”, diz Diane Lipscombe, neurocientista da Brown University. Journavx se liga ao Segunda sensação de tensão Domínio (VSD2), ao contrário de NA mais antigoV1.8 Agentes que bloqueiam a região dos poros. Ao se ligar ao VSD2, o JournAVX estabiliza o estado fechado do canal. A ligação provavelmente inibe o movimento do VSD2 para impedir que o canal seja aberto após a despolarização. Esse mecanismo, no qual o JournAvx pode agir independentemente da atividade neuronal, pode ter a vantagem de trabalhar em muitos estados de dor, observou pesquisadores de vértices na publicação.
Outro agente, o composto não clínico da Latigo LTGO-33, que está usando para estudos mecanicistas, tem mais de 600 vezes seletividade contra outros NAV canais e também se liga ao Site vsd2mas é independente do estado, inibindo igualmente canais fechados e inativados. “Espero que esta pesquisa seja um benefício para o campo para ajudar a impulsionar essa aula”, diz Moyer. Publicações recentes que descrevem o mecanismo biofísico de NAV1.8 Os inibidores se basearam em métodos estabelecidos, como estudos de eletrofisiologia e mutagênese. Mas a microscopia crio-eletrônica-que determina a forma 3D das proteínas-também ajudou a impulsionar o conhecimento de NAVSites de ligação de 1.8, bem como os de NAV1.7. Compostos isso bind está ligadoVVestíbulo extracelular de 1.7como o composto não clínico ST-2262 da SiteOne, pode ter melhor seletividade do que os compostos anteriores de vários desenvolvedores que se ligam ao site VSD4.
Embora naV1.7, pode parecer menos atraente devido a possíveis efeitos autonômicos no alvo, como a hipotensão, ainda há interesse nesse alvo. Em dezembro, a Vertex anunciou que poderia testar naV1.7 Inibidores em combinação com NAV1.8 Inibidores. Essa abordagem é razoável, de acordo com Waxman, que observa que o efeito pode ser supra-aditivo; N / DV1.8 e naV1.7 Coopere para impulsionar a hiperexcitabilidade neuronal, pelo menos em neurônios estudados em condições precisas in vitro. Enquanto naV1.7 Os inibidores impedem o potencial de ação, NAV1.8 Inibidores amortecem potenciais de ação. Ainda assim, “pode ser um desafio enfiar a agulha e encontrar uma maneira de impactar a dor sem afetar a função cardiovascular, pelo menos com um medicamento sistêmico de dose oral”, diz Moyer.
Para superar o desafio da seletividade, um punhado de empresas está analisando métodos de entrega alternativos (tabela 1). O pesquisador da dor Clifford Woolf e o fisiologista do canal de íons, Bruce Bean, ambos da Harvard Medical School, atingiram uma maneira de conseguir um NAV Bloqueador apenas nos neurônios nociceptores. Eles usaram um carregado positivamenteforma de anestésica local que entra apenas neurônios passando por canais de poros grandes como TRPV1, TRPA1 e P2X3 que são regulados e ativados em nociceptores inflamados. O objetivo deles é uma melhor eficácia do que na única naV1.8 Agentes de bloqueio, pois essa abordagem direcionaria os três nociceptivos naV Canais: NAV1.7, naV1.8 e naV1.9. “Mesmo se você bloquear naV1.8, os outros canais de sódio são suficientes para continuar alguma atividade de acionamento por dor; O composto de Vertex definitivamente deixa um pouco de dor ”, diz Woolf.
Em 2019, Woolf e Bean fundaram a Nocion Therapeutics para promover a chamada abordagem de moléculas direcionadas ao nociceptor nocion para testes humanos. Um agente inalado está atualmente em um Estudo de Fase 2b na tosse crônica, que é impulsionada por nociceptores hiperativos nas vias aéreas. Mas Woolf observa que os agentes podem ser usados topicamente em feridas cirúrgicas ou injetadas em uma articulação.
Biotechs, incluindo o vértice, também estão testando NaV1. Ou paraV1.8 bloqueadores em dor crônica (tabela 1). Embora essa indicação tenha alta necessidade não atendida, os mecanismos envolvidos são complexos e menos bem compreendidos do que os de dor aguda. Em um estudo de fase 2 em dores nas costas da ciática, o JournAVX teve um desempenho aproximadamente o mesmo que o placebo; O efeito placebo é um fator de confusão comum em ensaios de dor crônica. Embora a questão permaneça em aberto sobre se a atuação periférica naV1.8 Os inibidores podem reprimir a dor que pode ter um motorista central, muitos são otimistas. Waxman observa um estudo no qual a carbamazepina, que não seletivamente inibe vários canais de sódio, dor reduzida Em pessoas com NAVNeuropatias mediadas por 1.7. E Vertex começou um Estudo de Fase 3 de JournAvx em neuropatia periférica diabética.
O JournAvx enfrentará genéricos baratos de opióides. Seu custo por atacado é de US $ 15,50 para uma pílula de 50 mg, o que equivale a cerca de US $ 233 para um curso de uma semana. (A duração média do tratamento em um estudo de rótulo aberto foi de 9,6 dias.) Por outro lado, um suprimento de uma semana de acetaminofeno mais hidrocodona é inferior a US $ 12. No entanto, esse custo é menor que a referência de custo-efetividade de US $ 420 estimados pelo Instituto de Revisão Clínica e Econômica. O custo-efetividade veio em grande parte dos custos evitados da dependência de opióides. Embora apenas uma pequena fração de pessoas desenvolva um distúrbio de dependência, o uso generalizado de opióides significa que ~ 85.000 pessoas por ano serão afetadas no primeiro ano de prescrição de um opioide para dor aguda.
Com a aprovação da vértice, os desenvolvedores de drogas, com o apoio dos Institutos Nacionais de Saúde e FDA dos EUA, finalmente cumpriram o objetivo de longa data de se afastar do vício e dos opióides formadores de hábitos. “Acho que temos uma oportunidade real aqui como setor de fazer a coisa certa para os pacientes e disponibilizar esses medicamentos”, diz Mulcahy.
