A maioria dos medicamentos de moléculas pequenas que têm como alvo os mutantes oncogênicos do vírus do sarcoma de rato Kirsten (KRAS) dependem de interações com resíduos de aminoácidos específicos da variante. No entanto, uma ampla gama de mutações do KRAS é prevalente em cânceres humanos, e variantes não-medicáveis representam um grande desafio para o tratamento clínico de tumores mutantes do KRAS. Num artigo publicado em CiênciaPopow et al. resolva esse problema projetando uma quimera direcionada à proteólise (PROTAC) que degrada um amplo espectro de variantes do KRAS.
Uma abordagem de projeto baseada em estrutura produziu um potente degradador seletivo de KRAS que tem como alvo o bolso do switch II, que é conservado em todas as variantes de KRAS. Os pesquisadores acoplaram um ligante usado anteriormente a um ligante junto com um motivo de ligação para a ligase E3 de Von Hippel-Lindau (VHL). A otimização do composto principal melhorou a estabilidade e o envolvimento com a BVS intracelular, resultando em um PROTAC que degradou eficientemente 13 das 17 variantes mutantes do KRAS in vitro. A proteômica de espectrometria de massa imparcial mostrou> 50% de depleção de proteína e detectou apenas KRAS, indicando que o PROTAC é altamente seletivo para KRAS. A degradação do Pan-KRAS suprimiu a sinalização oncogênica da MAPK e inibiu a proliferação em linhas celulares de câncer impulsionadas por diversos mutantes KRAS. A degradação do KRAS foi mais de 10 vezes mais potente que a inibição do KRAS. Um composto otimizado in vivo, denominado ACB13, causou regressão de tumores mutantes KRAS em camundongos.
