Cada ano, Biotecnologia da Natureza destaca empresas que receberam financiamento considerável em estágio inicial no ano anterior. A Indapta Therapeutics está usando um subconjunto de células assassinas naturais encontradas em doadores saudáveis para sobrecarregar anticorpos monoclonais para combater o câncer e doenças autoimunes.
As células assassinas naturais (NK), as células efetoras citotóxicas do sistema imunológico inato, são candidatas atraentes para imunoterapia devido à sua capacidade de reconhecer e matar células estressadas, como células tumorais e células infectadas por vírus. No entanto, algumas células NK são melhores assassinas do que outras, dependendo de seu repertório específico de receptores inibitórios e ativadores que se ligam aos respectivos ligantes nas células-alvo. A Indapta Therapeutics visa aproveitar o poder de um subconjunto de células NK especializadas que são preparadas para serem super assassinas.
Stefanie Mandel
Crédito: Indapta Therapeutics
A empresa foi cofundada em 2017 por Guy DiPierro e Ronald Martell e é construída com base em pesquisas de fundadores científicos agora sediados na Universidade de Stanford e na Universidade da Califórnia, Davis. Este trabalho se concentrou em um conjunto de células NK, originalmente descritas por Sungjin Kim e colegas1,2,3que são produzidos em algumas pessoas após terem sido infectadas com citomegalovírus (CMV). “A infecção por CMV é muito comum”, explica Stefanie Mandl, CSO da Indapta: “Em 25% das pessoas que são infectadas, um subconjunto especial de células NK é preparado em resposta ao CMV e sofre modificações epigenéticas que dão origem a um fenótipo muito especial e estável.”
Essas células NK, chamadas células ‘g-NK’, têm várias características que as tornam excelentes candidatas para o desenvolvimento em terapias celulares. Primeiro, elas podem ser produzidas como terapias prontas para uso, em contraste com as terapias aprovadas de células T receptoras de antígeno quimérico (CAR) para cânceres de sangue, que exigem um processo de fabricação demorado e caro usando células derivadas de cada paciente individual. Segundo, as diferenças no repertório de receptores das células g-NK em comparação com as células NK convencionais as tornam altamente adequadas para combinação com terapêuticas de anticorpos monoclonais que têm como alvo proteínas expressas em células patogênicas.
Sua principal diferença é a ausência de expressão de FcεRIγ, uma proteína adaptadora que regula a sinalização do receptor ativador CD16 em células NK. Em células NK convencionais, o CD16 reconhece células-alvo revestidas de anticorpos e desencadeia a citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC), uma resposta imune que libera fatores citotóxicos para eliminar as células-alvo. A falta de FcεRIγ em células g-NK altera a atividade do CD16, resultando na liberação de mais fatores destruidores de câncer após a interação com uma célula-alvo revestida de anticorpos e, portanto, aumentando drasticamente a ADCC.
Para explorar esse recurso, o Indapta visa combinar células g-NK com anticorpos monoclonais. Muitos anticorpos terapêuticos têm como alvo células cancerígenas via ADCC, contando com células NK endógenas para provocar essa resposta. No entanto, a função das células NK é frequentemente comprometida em pacientes com câncer. A terapia combinada com células g-NK pode superar esse problema. “A ideia é que se você combinar uma [FDA approved] anticorpo monoclonal com terapia de células NK adotiva, você fornece as células NK que podem mediar o ADCC”, diz Mandl.
A Indapta levantou US$ 60 milhões em financiamento da série A e agora está testando seu primeiro produto de células g-NK, chamado IDP-023. Neste ensaio clínico de fase I/II envolvendo pacientes com cânceres de sangue avançados, o IDP-23 será testado primeiro para estabelecer sua segurança com ou sem interleucina-2, uma imunoterapia aprovada para câncer. Dependendo do tipo de câncer de sangue que o paciente tem, ele será combinado com daratumumabe, um anticorpo terapêutico que tem como alvo o CD38 em células de mieloma que é aprovado para tratar mieloma múltiplo, ou rituximabe, que tem como alvo o CD20 em células B e é aprovado para tratar linfoma não-Hodgkin. A Food and Drug Administration dos EUA concedeu recentemente a designação de via rápida ao IDP-23, um processo projetado para levar medicamentos aos pacientes mais rapidamente. “Isso realmente reconhece o potencial desta terapia para abordar uma necessidade médica significativa não atendida”, diz Mandl. As primeiras observações de um único paciente com mieloma múltiplo no ensaio tratado apenas com células g-NK foram encorajadoras. “Este paciente apresentou uma resposta parcial muito boa e estamos muito animados com isso.”
As células g-NK podem encontrar muitas aplicações no tratamento anticâncer e além. “Acho que é aqui que o [NK cell therapy] campo está se movendo em direção a”, diz Karl-Johan Malmberg, um imunologista que trabalha em uma plataforma concorrente na Universidade de Oslo e no Instituto Karolinska. As células g-NK podem ser facilmente combinadas com diferentes anticorpos monoclonais, conjugados anticorpo-fármaco ou outros engajadores do sistema imunológico inato para alterar a especificidade do alvo. “Isso nos permite expandir rapidamente para diferentes indicações clínicas”, continua Mandl. Para o câncer, a Indapta espera passar para tumores sólidos um dia.
No entanto, a Indapta se concentrará inicialmente em expandir seu pipeline para atingir doenças autoimunes. Essa decisão é motivada pelo fato de que as células g-NK são negativas para o receptor inibitório NKG2A enquanto expressam altos níveis do receptor ativador NKG2C. Tanto NKG2A quanto NKG2C se ligam à molécula HLA classe I não clássica HLA-E nas células-alvo, que é expressa em níveis baixos na maioria das células. Em células NK convencionais, a poderosa interação NKG2A–HLA-E inibe o direcionamento indesejado de tecido saudável. No entanto, muitas células doentes regulam positivamente a expressão de HLA-E para escapar da vigilância imunológica. As células g-NK podem neutralizar essa adaptação favorecendo a interação ativadora NKG2C–HLA-E. Um estudo recente4 publicado em Célula mostrou que um subconjunto de células NK com alta expressão de NKG2C pode matar células B e T autorreativas. A potência dessa resposta de células NK foi associada a um risco reduzido de desenvolver esclerose múltipla (EM) em indivíduos saudáveis, e foi geralmente fraca em pacientes com EM. “O fenótipo e a origem dessas células são altamente sobrepostos ao nosso produto celular”, diz Mandl. Ela acha que as células da Indapta podem ser uma terapia ideal para pacientes com EM. As células g-NK podem eliminar células B autorreativas em combinação com um anticorpo terapêutico, ao mesmo tempo em que se livram das células T autorreativas que expressam HLA-E por meio do direcionamento direto de NKG2C–HLA-E, abordando um aspecto importante da EM que “a terapia com células T CAR não cuidará”. Ao contrário do repertório de receptores específicos das células g-NK que lhes permite realizar essa ação dupla, as células T CAR são projetadas para expressar um único receptor que reconhece um antígeno presente em uma célula-alvo.
Malmberg acha que “é uma ideia inteligente aproveitar tanto a capacidade do ADCC quanto a habilidade de atingir células HLA-E positivas” para tratar doenças autoimunes. Ele espera que a durabilidade — uma questão levantada com abordagens de células NK para câncer — seja menos problemática em um contexto autoimune. Além disso, a Indapta alega que as células g-NK podem efetivamente reconhecer células infectadas por vírus, o que pode ajudar a “eliminar o reservatório viral latente [of Epstein-Barr virus] que pode levar a surtos de doenças autoimunes”, de acordo com Mandl. A Indapta está se preparando para registrar dois pedidos de Investigational New Drug para explorar o potencial da terapia com células g-NK na EM e na doença renal autoimune.
As células g-NK não exigem engenharia para inserir genes que melhorem seu desempenho, fornecendo benefícios potenciais como custos mais baixos, aprovação regulatória mais fácil e ausência de risco de malignidades que surgem da integração do vetor. No entanto, adicionar um CAR que tenha como alvo um antígeno específico ainda pode ser útil em alguns contextos, de acordo com Malmberg. “Se você tem um alvo HLA-E negativo, por exemplo, essas células funcionariam muito bem com base no CAR.”
Além do ADCC aprimorado e do direcionamento de células positivas para HLA-E, Malmberg está animado com outro recurso que torna as células g-NK assassinas potentes. O trabalho em sua plataforma mostrou que as células g-NK — ou células ADAPT-NK, como ele as chama — também têm um repertório exclusivo de receptores semelhantes a imunoglobulinas (KIR) inibitórios assassinos, expressando apenas um KIR. Os KIRs são outra classe importante de receptores inibitórios que se ligam a ligantes HLA classe I próprios para amortecer as respostas das células NK em relação aos tecidos normais. O fato de as células g-NK expressarem apenas um KIR pode ser explorado para superar esse efeito inibitório por parte das células tumorais. Um estudo de 20225 de seu laboratório mostrou que o KIR único incompatível+ Células ADAPT-NK com células tumorais sem o ligante KIR correspondente levaram ao aumento da aloreatividade contra leucemia.
Um obstáculo fundamental para desenvolver essas células em produtos terapêuticos é a fabricação. Comparadas com as células NK, as células g-NK são mais difíceis de expandir como resultado de sua menor capacidade proliferativa. A Indapta não divulgou seu processo de fabricação, mas, de acordo com Mandl, ela “gastou muito tempo e esforço para otimizar o processo de fabricação e superar os obstáculos de aumento de escala”. Se forem levadas ao mercado com sucesso, a ampla utilidade terapêutica das células g-NK pode cumprir a promessa da terapia com células NK prontas para uso, fornecendo tratamento seguro e eficaz para uma ampla gama de pacientes.
