A Novartis está reforçando seu portfólio em terapias genéticas para doenças neuromusculares hereditárias ao adquirir a Kate Therapeutics em um acordo no valor de até US$ 1,1 bilhão em pagamentos antecipados e por etapas. A empresa de biotecnologia está desenvolvendo candidatos terapêuticos pré-clínicos para distrofia muscular de Duchenne (DMD), distrofia facioscapulohumeral e distrofia miotônica tipo 1. Ela também desenvolveu uma plataforma para gerar capsídeos de vírus adeno-associados (AAV), ou invólucros proteicos virais externos, combinados com máquina aprendendo a desenvolver capsídeos que têm como alvo o músculo esquelético e cardíaco, evitando o fígado. Várias terapias genéticas baseadas em AVV, incluindo Elevidys da Sarepta Therapeutics (delandistrogene moxeparvovec) para DMD, usam AAVs de ocorrência natural que acabam principalmente no fígado, exigindo doses altas e potencialmente tóxicas para garantir que uma quantidade suficiente chegue aos músculos. O cofundador de Kate, Sharif Tabebordbar, do Broad Institute do MIT e Harvard, e colaboradores mostrou que quando o capsídeo do AVV é modificado para conter peptídeos adesivos celulares conhecidos como motivos RGD, ele evita o fígado. Os pesquisadores entregaram com sucesso genes a modelos de ratos com doenças musculares genéticas em doses cerca de 100 vezes mais baixas do que com AVVs regulares. A abordagem de plataforma de Kate para engenharia de AAVs modificados por RGD – conhecida como DELIVER: evolução dirigida de capsídeos de AAV que aproveitam a expressão in vivo de RNA transgênico – pode ser usada para qualquer tipo de tecido.
Além disso, Regenxbio e Genethon anunciaram planos para realizar testes maiores em DMD. O RGX-202 da Regenxbio usa um vetor AAV8 convencional, mas inclui o terminal C do gene da distrofina para prevenir a perda muscular induzida pela contração. A expressão muscular foi melhor do que a observada num ensaio da Elevidys, e em cinco pacientes tratados com RGX-202, a terapia genética levou a uma capacidade motora estável ou melhorada em comparação com controlos de história natural aos nove meses. Genetão Terapia genética baseada em AAV8 GNT0004 permite a expressão funcional da proteína distrofina enquanto aplica doses de AAV mais baixas do que aquelas usadas em outros ensaios de terapia genética DMD. Em três pacientes tratados, o GNT0004 estabilizou a atividade motora aos 12 meses, em comparação com os controles de história natural.
