Os peixes têm um microbioma cerebral. Os humanos também poderiam ter um?

A versão original de esta história apareceu em Revista Quanta.

As bactérias estão dentro de nós, ao nosso redor e por toda parte. Eles prosperam em quase todos os cantos do planeta, desde as fontes hidrotermais do fundo do mar até o alto das nuvens, até as fendas dos ouvidos, boca, nariz e intestino. Mas os cientistas há muito presumem que as bactérias não conseguem sobreviver no cérebro humano. A poderosa barreira hematoencefálica, segundo o pensamento, mantém o órgão praticamente livre de invasores externos. Mas temos certeza de que um cérebro humano saudável não possui um microbioma próprio?

Na última década, estudos iniciais apresentaram evidências conflitantes. A ideia permanece controversa, dada a dificuldade de obter tecido cerebral humano saudável e não contaminado que possa ser usado para estudar possíveis habitantes microbianos.

Recentemente, um estudo publicado em Avanços da Ciência desde que evidência mais forte ainda que um microbioma cerebral pode existir e existe em vertebrados saudáveis ​​– peixes, especificamente. Pesquisadores da Universidade do Novo México descobriram comunidades de bactérias que prosperam nos cérebros dos salmões e das trutas. Muitas das espécies microbianas têm adaptações especiais que lhes permitem sobreviver no tecido cerebral, bem como técnicas para atravessar a barreira protetora hematoencefálica.

Mateus Olmum fisiologista que estuda o microbioma humano na Universidade do Colorado, em Boulder, e não esteve envolvido no estudo, é “inerentemente cético” em relação à ideia de que populações de micróbios possam viver no cérebro, disse ele. Mas ele achou a nova pesquisa convincente. “Esta é uma evidência concreta de que microbiomas cerebrais existem em vertebrados”, disse ele. “E portanto a ideia de que os humanos têm um microbioma cerebral não é estranha.”

Embora a fisiologia dos peixes seja, em muitos aspectos, semelhante à dos humanos, existem algumas diferenças importantes. Ainda assim, “certamente coloca outro peso na balança pensar se isto é relevante para os mamíferos e para nós”, disse Cristóvão Linkque estuda as bases moleculares das doenças neurodegenerativas na Universidade do Colorado, em Boulder, e também não esteve envolvido no trabalho.

O microbioma intestinal humano desempenha um papel crítico no corpo, comunicando-se com o cérebro e mantendo o sistema imunológico através de o eixo intestino-cérebro. Portanto, não é totalmente absurdo sugerir que os micróbios possam desempenhar um papel ainda maior na nossa neurobiologia.

Pesca de micróbios

Durante anos, Irene Salinas ficou fascinado por um fato fisiológico simples: a distância entre o nariz e o cérebro é muito pequena. O imunologista evolucionista, que trabalha na Universidade do Novo México, estuda o sistema imunológico das mucosas em peixes para entender melhor como funcionam as versões humanas desses sistemas, como o revestimento intestinal e a cavidade nasal. O nariz, ela sabe, está carregado de bactérias, e elas estão “muito, muito perto” do cérebro – a poucos milímetros do bulbo olfatório, que processa o cheiro. Salinas sempre teve o palpite de que bactérias poderiam estar vazando do nariz para o bulbo olfatório. Após anos de curiosidade, ela decidiu confrontar suas suspeitas em seu organismo modelo favorito: os peixes.

Salinas e uma equipe de pesquisadores incluindo o autor principal Amir Mani começou extraindo DNA dos bulbos olfativos de truta e salmão, alguns capturados na natureza e outros criados em seu laboratório. Eles planejaram procurar as sequências de DNA em um banco de dados para identificar qualquer espécie microbiana.

Estes tipos de amostras, no entanto, são facilmente contaminados – por bactérias no laboratório ou de outras partes do corpo de um peixe – razão pela qual os cientistas têm lutado para estudar este assunto de forma eficaz. Se encontrassem DNA bacteriano no bulbo olfatório, teriam que convencer a si mesmos e a outros pesquisadores de que ele realmente se originou no cérebro.

Para cobrir as bases, a equipe de Salinas também estudou os microbiomas de todo o corpo dos peixes. Eles coletaram amostras do resto do cérebro, das vísceras e do sangue do peixe; eles até drenaram o sangue dos muitos capilares do cérebro para garantir que qualquer bactéria que descobrissem residisse no próprio tecido cerebral.

“Tivemos que voltar e refazer [the experiments] muitas, muitas vezes só para ter certeza”, disse Salinas. O projeto durou cinco anos – mas mesmo nos primeiros dias ficou claro que os cérebros dos peixes não eram estéreis.

Como Salinas esperava, o bulbo olfatório hospedava algumas bactérias. Mas ela ficou chocada ao ver que o resto do cérebro tinha ainda mais. “Achei que as outras partes do cérebro não teriam bactérias”, disse ela. “Mas descobri que minha hipótese estava errada.” Os cérebros dos peixes hospedavam tanta coisa que levou apenas alguns minutos para localizar as células bacterianas ao microscópio. Como passo adicional, a sua equipa confirmou que os micróbios viviam ativamente no cérebro; eles não estavam adormecidos ou mortos.

Olm ficou impressionado com a abordagem minuciosa deles. Salinas e a sua equipa circularam “a mesma questão, de todas estas maneiras diferentes, usando todos estes métodos diferentes – todos os quais produziram dados convincentes de que existem realmente micróbios vivos no cérebro do salmão”, disse ele.

Mas se existem, como chegaram lá?

Invadindo a fortaleza

Os pesquisadores há muito tempo são céticos quanto à possibilidade de o cérebro ter um microbioma porque todos os vertebrados, incluindo os peixes, têm uma barreira hematoencefálica. Esses vasos sanguíneos e as células cerebrais circundantes são fortificados para servir como porteiros que permitem que apenas algumas moléculas entrem e saiam do cérebro e mantêm os invasores, especialmente os maiores, como as bactérias, do lado de fora. Então Salinas naturalmente se perguntou como os cérebros do seu estudo haviam sido colonizados.

Ao comparar o DNA microbiano do cérebro com o coletado de outros órgãos, seu laboratório encontrou um subconjunto de espécies que não aparecia em outras partes do corpo. Salinas levantou a hipótese de que essas espécies podem ter colonizado os cérebros dos peixes no início de seu desenvolvimento, antes que suas barreiras hematoencefálicas estivessem totalmente formadas. “No início, qualquer coisa pode entrar; é um vale-tudo”, disse ela.

Mas muitas das espécies microbianas também foram encontradas em todo o corpo. Ela suspeita que a maioria das bactérias nos microbiomas cerebrais dos peixes se originou no sangue e nos intestinos e vaza continuamente para o cérebro.

“Depois daquela primeira onda de colonização”, disse ela, “você precisa ter características específicas para entrar e sair”.

Salinas conseguiu identificar características que permitiram que as bactérias fizessem a travessia. Alguns poderiam produzir moléculas conhecidas como poliaminas, que podem abrir e fechar junções, que são como pequenas portas na barreira que permitem a passagem das moléculas. Outros poderiam produzir moléculas que os ajudassem a escapar da resposta imunológica do corpo ou a competir com outras bactérias.

Salinas até pegou uma bactéria em flagrante. Olhando ao microscópio, ela capturou a imagem de uma bactéria congelada no tempo dentro da barreira hematoencefálica. “Nós literalmente o pegamos bem no meio da travessia”, disse ela.

É possível que os micróbios não vivam livremente no tecido cerebral, mas sejam engolfados por células imunológicas. Essa seria a “interpretação mais enfadonha deste artigo”, disse Olm, e sugeriria que os peixes se adaptaram aos habitantes bacterianos ao contê-los.

No entanto, se as bactérias tiverem vida livre, poderão estar envolvidas em processos do corpo para além do cérebro. É possível que os micróbios regulem ativamente aspectos da fisiologia das criaturas, sugeriu Salinas, da mesma forma que os microbiomas intestinais humanos ajudam a regular os sistemas digestivo e imunológico.

Os peixes, claro, não são humanos, mas permitem uma comparação justa, disse Salinas. E o seu trabalho sugere que se os peixes têm micróbios a viver nos seus cérebros, é possível que nós também os tenhamos.

Impenetrável ou não?

Foram encontradas bactérias vivendo em quase todos os sistemas orgânicos humanos, mas para muitos cientistas o cérebro é um passo longe demais. A barreira hematoencefálica tem sido tradicionalmente vista como “impenetrável”, disse Janosch Hellerque estuda a barreira na Dublin City University e não esteve envolvido na nova pesquisa. Além disso, o cérebro tem células imunológicas trabalhando horas extras para eliminar qualquer invasor potencialmente prejudicial. Quando micróbios são encontrados no cérebro humano, eles estão associados a infecções ativas ou normalmente ligados a uma quebra na barreira devido a doenças como a doença de Alzheimer.

Esta suposição foi contestada em 2013, quando cientistas que estudavam os impactos neurológicos do VIH/SIDA encontraram indícios genéticos de bactérias nos cérebros de pessoas doentes e saudáveis. As descobertas foram o primeiro a sugerir que talvez os humanos pudessem ter um microbioma cerebral na ausência de doenças.

“Ninguém acreditava nisso há dez anos”, disse Heller. Estudos de acompanhamento – não foram muitos – foram inconclusivos. “É muito fácil enganar-se pensando que os micróbios estão presentes porque o DNA microbiano está essencialmente em toda parte”, disse Olm. “Portanto, seriam necessárias muitas evidências para me convencer de que isso existe.”

A experiência com peixes convenceu-o, e a outros investigadores, de que um microbioma cerebral humano não é impossível. O que é quase impossível, no entanto, é confirmar isso sem prejudicar pessoas saudáveis. Para construir um caso, Link sugeriu repetir o experimento com peixes em roedores. “Este protocolo deve poder ser adaptado facilmente aos cérebros de camundongos”, disse Salinas – e de fato sua equipe começou a investigá-lo. Eles encontraram indícios iniciais de que existem micróbios nos bulbos olfativos de camundongos saudáveis ​​e, em menor grau, em todo o cérebro.

“Não há razão, se os peixes os tiverem, para que você não os tenha, ou para que os ratos não os tenham”, disse Link. Se os micróbios se adaptarem para atravessar a barreira hematoencefálica dos peixes e sobreviverem no cérebro dos peixes, poderão fazer o mesmo nos nossos corpos. É improvável que estejam presentes nos mesmos níveis que nos peixes, acrescentou, “mas isso não significa que não existam”.

Mesmo em pequenos números, disse Link, os micróbios residentes podem influenciar o metabolismo cerebral e o sistema imunológico. Se estiverem realmente presentes, isso sugeriria uma camada extra de regulação neurológica que não sabíamos que existia. Já sabemos que os micróbios influenciam a nossa neurobiologia: neste momento, os micróbios no seu intestino estão modulando sua atividade cerebral através do eixo intestino-cérebro, produzindo metabólitos que são detectados pelos neurônios entéricos que percorrem o sistema digestivo.

É uma proposição fascinante, embora não comprovada, de que as bactérias no cérebro estão impactando diretamente a nossa fisiologia. No entanto, graças a pesquisas como a de Salinas, mais cientistas estão abertos à ideia de que cérebros humanos saudáveis ​​também podem abrigar micróbios.

“Por que não?” Heller disse. “Não estou mais chocado por eles estarem lá.” A questão mais interessante, disse ele, é: “Eles estão todos lá por uma razão ou por engano?”

Este artigo foi publicado originalmente por QuantaMagazine.org, uma publicação online editorialmente independente lançada pelo Fundação Simons para melhorar a compreensão pública da ciência.