Mais de 10% dos pacientes com uma doença neurodegenerativa fatal que receberam a terapia genética Skysona (elivaldogene autotemcel) da bluebird bio aprovada pela FDA desenvolveram cânceres hematológicos, destacando ainda mais o conhecido riscos do uso de vetores lentivirais. Os pacientes foram tratados com Skysona para retardar a progressão da adrenoleucodistrofia cerebral (CALD), uma doença neurodegenerativa hereditária rara ligada ao cromossomo X que afeta um transportador peroxissomal de ácidos graxos central no metabolismo dos ácidos graxos. A mutação leva a um acúmulo tóxico de ácidos graxos, particularmente na substância branca do cérebro, da medula espinhal e das glândulas supra-renais. Skysona compreende CD34 autólogo+ células projetadas ex vivo para expressar o ABCD1 gene, que codifica uma proteína implicada na adrenoleucodistrofia.
Seis dos 67 pacientes desenvolveram síndrome mielodisplásica e um sétimo desenvolveu leucemia mieloide aguda, entre 14 e 92 meses após o tratamento. Skysona usa um vetor derivado do HIV-1 com deficiência de replicação chamado Lenti-D que contém o promotor sintético MNDU3, que impulsiona uma forte expressão gênica em vários tipos de células. Seis dos casos foram associados à expansão de um clone celular contendo pelo menos uma inserção de vetor em um proto-oncogene conhecido – cinco em Comigo e um em seu homólogo intimamente relacionado PRDM16relatam os autores do estudo. No entanto, os problemas podem não ter sido apenas devidos ao vetor lentiviral. Como seis dos sete casos ocorreram no estudo ALD-104, o regime de condicionamento mieloablativo também pode ter sido um fator contribuinte – no ALD-104, os participantes receberam bussulfano e fludarabina, enquanto no ALD-102 foram utilizados bussulfano e ciclofosfamida. Os pacientes que desenvolveram câncer foram tratados com sucesso, exceto um que morreu após desenvolver doença do enxerto contra hospedeiro e infecção pulmonar. Dada a natureza potencialmente fatal da CALD, o estudo pode ser considerado um sucesso clínico, mas a possibilidade de novos casos de cancro não pode ser eliminada.
